Rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica / Rituximab associated with chemotherapy with fludarabine and cyclophosphamide for the first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia

INTRODUÇÃO: A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma desordem linfoproliferativa, composta por linfócitos B redondos monomórficos envolvendo sangue periférico, medula óssea e órgãos linfoides. A maioria dos pacientes é assintomática ao diagnóstico e não requer tratamento. Outros apresentam a doença em estado de progressão, com necessidade de tratamento logo após o diagnóstico. A apresentação clínica geralmente é caracterizada por linfadenopatias palpáveis e/ou esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, fadiga, febre, perda de peso não intencional, sudorese noturna e plenitude abdominal com saciedade precoce. A LLC também aumenta a vulnerabilidade a infecções por meio de alterações na imunidade humoral e mediada por células. É mais frequentemente diagnosticada entre homens, caucasianos, com idade entre 65 e 74 anos. O diagnóstico é estabelecido por hemograma, esfregaço sanguíneo e imunofenotipagem. Na avaliação do estadiamento são utilizados os sistemas Rai e Binet, baseados em indicadores físicos (presença de linfonodos, baço e/ou fígado aumentados) e parâmetros sanguíneos (anemia ou trombocitopenia). Para pacientes em boas condições físicas e ausência de comorbidades ou presença de comorbidades leves, a combinação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) pode ser utilizada como tratamento de primeira linha. PERGUNTA: A associação entre rituximabe e quimioterapia (fludarabina e ciclofosfamida) é mais eficaz, segura e custoefetiva do que a quimioterapia isolada, em primeira linha de tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC)? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Rituximabe associado à fludarabina e ciclofosfamida (FCR) apresentou redução de 41% no risco de óbito ou progressão da doença, quando comparado ao grupo que recebeu quimioterapia (FC) (HR: 0,59; IC 95% 0,50- 0,69). A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 51,8 meses (IC 95% 46,2-57,6) para os indivíduos que receberam FCR em comparação a 32,8 meses (IC 95% 29,6-36,0) para quem recebeu FC. O benefício da FCR na SLP foi observado tanto para pacientes com idade < 0,0001). Dez óbitos ocorreram no grupo que recebeu FC, sendo que seis casos (60%) foram causados por infecção. No grupo que recebeu FCR ocorreram oito óbitos, desses, cinco casos (62,5%) foram relacionados à infecção. Com maior tempo de observação, o grupo tratado com FCR apresentou maior frequência de neutropenia prolongada graus 3 e 4, pelo período ≤ 1 ano após o final do tratamento, em comparação ao grupo que recebeu FC [FCR= 67 pacientes (16,6%) versus FC= 34 pacientes (8,6%); p-valor= 0,007]. Um ano após o final do tratamento a diferença não foi mais observada [FCR= 16 pacientes (4%) versus FC= 14 pacientes (3,5%); p-valor= 0,75). Toxicidade hematológica (p-valor= 0,04) e infecção bacteriana (p-valor= 0,004) foram mais frequentes entre os pacientes com 65 anos ou mais do que nos mais jovens. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma análise de custo-utilidade comparando o uso do FCR a FC, em tratamento de primeira linha para LLC, na perspectiva do SUS. O preço considerado para a tecnologia nessa análise foi de R$264,99. Por meio de uma análise de sobrevida particionada foi simulada uma coorte hipotética, com horizonte temporal de oito anos e taxa de desconto anual de 5%. O esquema de tratamento FCR apresentou custo de tratamento por paciente igual a R$ 29.106,99, um incremental de R$14.449,29, proporcionando ganho incremental de 0,5 QALYs (quality ajusted life years) e razão de custo-efetividade incremental (RCEI ou ICER) de R$28.564,07/QALY. As variáveis com maior impacto foram a utilidade da SLP e o custo do rituximabe a partir do segundo ciclo. Na análise de sensibilidade probabilística a maioria das simulações ficaram abaixo do limiar de R$40.000/QALY (1 PIB per capita). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O cálculo do impacto orçamentário (IO) foi realizado para um horizonte temporal de cinco anos e considera exclusivamente os custos dos esquemas terapêuticos. Foi considerado um market share de 60% do esquema de tratamento FCR no primeiro ano de incorporação, com aumento de 10% ao ano até o final do horizonte temporal. A população estimada a ser beneficiada pela incorporação da tecnologia foi de 7.098 pacientes por ano, número que corresponde ao número médio de Autorizações de Procedimentos de Alta Complexidade registradas por ano entre 2017 e 2021. Dessa forma o impacto orçamentário incremental variou de R$ 11.875.890,94 a R$ 26.776.069,32. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: As quatro agências de ATS avaliadas (NICE, SMC, CADTH e PBAC) recomendam o uso de rituximabe em combinação com fludarabina e ciclofosfamida como uma opção para o tratamento de primeira linha de LLC. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados sete medicamentos: dois da classe de inibidores de tirosina quinase de Bruton administrados por via oral (orelabrutinibe e pirtobrutinibe), dois anticorpos monoclonais administrados por via intravenosa (ublituximabe e lirilumabe), duas vacinas peptídicas subcutâneas derivadas de PD-L1 e PD-L2 (IO-103 e IO-120 + IO-103) e um inibidor beta da proteína quinase C (MS-553) administrado por via oral. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência clínica de eficácia e segurança apresentou superioridade do rituximabe em associação a fludarabina e ciclofosfamida, para indivíduos hígidos, mais jovens e sem comorbidades. Com relação a efetividade, o esquema FCR se mostrou custo-efetivo, com um ganho em QALY de 0,5 em comparação ao FC. A razão de custoefetividade incremental (RCEI ou ICER) foi de R$28.564,07/QALY (abaixo do limiar de 1 PIB per capita). PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 02/2023 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema foi aberta de 13/02/2023 a 26/02/2023 e duas pessoas se inscreveram. O participante relatou que foi diagnosticado com LLC em 2009, quando tinha 50 anos de idade. O estágio da doença foi considerado Rai II e Binet B, com risco intermediário. Realizou o tratamento com FCR, em seis ciclos de aplicações. O primeiro foi realizado com o paciente internado, em dois dias de aplicação, o primeiro com rituximabe e o seguinte com a fludarabina e ciclofosfamida. Os ciclos seguintes foram realizados em ambulatório. Ele relatou que teve evento adverso, como a perda de neutrófilos, mas ao fim dos seis ciclos, que foi em junho de 2010, já estava estabilizado e com a LLC em remissão. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 117ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 28 de março de 2023, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação ao SUS do rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica. Para essa recomendação, a Conitec considerou a tecnologia eficaz, segura e custo-efetiva. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada entre 02/05/2023 e 22/05/2023 a Consulta Pública nº 15/2023. Foram recebidas 14 contribuições, sendo 10 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e quatro pelo formulário para contribuições de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 10 contribuições técnico-científicas, sete foram de pessoa física (profissionais de saúde) e três de pessoa jurídica (organização de sociedade civil). Além das contribuições descritas no próprio formulário, também foram anexados quatro documentos: dois ofícios da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular ­ ABHH; um ofício da Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia ­ ABRALE e uma nota da Secretaria Estadual de Saúde de Minas Gerais ­ SES-MG. Todas as contribuições e documentos apresentaram argumentações favoráveis à recomendação preliminar da Conitec. Sobre as contribuições de experiência e opinião, foram quatro no total, todas enviadas por pessoas físicas, sendo três concordantes com a recomendação preliminar e uma que declarava não ter opinião formada sobre o tema. Todas as contribuições foram descritas no próprio formulário, nenhum documento foi anexado. Não foram enviadas contribuições discordantes da recomendação preliminar relacionadas às informações sobre evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 120ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 29 de junho de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação do rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica. Não foram acrescentadas informações durante a consulta pública que pudessem modificar a recomendação preliminar da Conitec. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 835/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha.

Rituximabe para terapia de indução de remissão dos pacientes com diagnóstico recente e para casos de recidiva de vasculites associadas aos anticorpos anticitoplasma de neutrófilos, ativa e grave / Rituximab for remission induction therapy in patients with recent diagnosis and for cases of recurrence of vasculitis associated with anti-cytoplasmic antibodies neutrophils, active and severe

CONTEXTO: Pacientes portadores de vasculites associadas aos anticorpos (VAA) anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) possuem maior risco de hemorragia alveolar, erupção purpúrica, infarto em tecidos irrigados. O tratamento destas vasculites é imprescindível para prevenção de dano potencialmente irreversível, secundário ao processo inflamatório de capilares, arteríolas e vênulas. O rituximabe (RTX) pode ser indicado como opção terapêutica na fase de indução para pacientes com GPA ou MPA que não apresentaram remissão completa com ciclofosfamida ou que apresentam doença recidivante com manifestações graves, principalmente entre os que já utilizaram ciclofosfamida previamente. Além disso, o RTX pode ser utilizado como primeira escolha na indução de pacientes com manifestações graves da VAA, mas que estejam em fase reprodutiva e possuam desejo gestacional futuro, pois a ciclofosfamida possui a infertilidade como efeito colateral, tanto em homens quanto em mulheres. Ademais, o RTX pode ser utilizado como terapia de manutenção dos pacientes com VAA. Pergunta: Qual é a efetividade e segurança do uso de RTX comparado a ciclofosfamida para o tratamento de indução de remissão de pacientes com VAA ativa e grave, com diagnóstico confirmado de GPA ou MPA e para os casos de recidiva

Eficacia y seguridad de rituximab más corticoides sistémicos en pacientes adultos con pénfigo vulgar moderado a severo refractario o no tributario a tratamiento convencional con agentes inmunosupresores más corticoides sistémicos / Efficacy and safety of rituximab plus systemic corticosteroids in adult patients with moderate to severe pemphigus vulgaris refractory or not amenable to conventional treatment with immunosuppressive agents plus systemic corticosteroids

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución N°111-IETSI-ESSALUD-2021 del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes adultos con pénfigo vulgar refractario a tratamiento convencional, en adyuvancia a corticoides sistémicos. Así, los siguientes médicos especialistas de la institución : Cindy Rodríguez Arbi, Juan Cavero Guardamino, José Catacora Cama, y Edward Alca Villarroel (médicos dermatólogos del Servicio de Dermatología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen de la Red Prestacional Almenara); María Pajuelo Levano, Adeliza Manrique Vera, y Celia Moisés Alfaro (médicos dermatólogos del Servicio de Dermatología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati) enviaron al IETSI las solicitudes de aprobación de uso del producto farmacéutico rituximab no incluido en Petitorio Farmacológico de EsSalud siguiendo la Directiva N°003-IETSI-ESSALUD-2016. ASPECTOS GENERALES: El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad autoinmune poco común, caracterizada por la presencia de ampollas intraepidérmicas extensas en las membranas mucosas y la piel. A nivel mundial, se han informado tasas de incidencia anual de entre 0.1 y 0.5 por 100,000 personas (M. Hertl and Sitaru 2022). El PV se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos IgG dirigidos contra cadherinas dependientes de calcio: la desmogleína 3 y la desmogleína 1. La acantólisis (pérdida de la adhesión intercelular con formación consiguiente de ampollas epidérmicas) es el resultado de la inhibición de la función de las desmogleínas por la unión a los autoanticuerpos IgG que causa un descenso de la adhesión intercelular (M. Hertl and Sitaru 2022). El diagnóstico del PV se realiza por biopsia cutánea con pruebas de inmunofluorescencia y enzimoinmunoensayo inmunoadsorbente (ELISA) (M. Hertl and Sitaru 2022). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorpornáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en dermatología, tales como: la American Academy of Dermatology (AAD), la British Association of Dermatologists (BAD), la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) y la International Pemphigus and Pemphigoid Foundation (IPPF). Adicionalmente, se hizo una búsqueda en las páginas web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y de la International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar cuatro publicaciones: una GPC realizada por la BAD (Harman et al. 2017); una ETS elaborada por el Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglés) de Inglaterra (NHS England 2016); y dos publicaciones del ECA Ritux 3 (Joly et al. 2017; Chen et al. 2020). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de rituximab más corticoides sistémicos en pacientes adultos con pénfigo vulgar moderado a severo refractario o no tributario a tratamiento convencional con agentes inmunosupresores (azatioprina y micofenolato de mofetilo) más corticoides sistémicos, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, sus condiciones de uso se encuentran establecidas en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tempo.

Resultados de 15 años de tratamiento del Linfoma Difuso a Grandes Células B con Rituximab en primera línea en el Uruguay / Results of 15 years of treatment of Diffuse Large Cell B-Cell Lymphoma with Rituximab in first line in Uruguay

INTRODUCCIÓN: El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico, (murino-humano), producido por ingeniería genética, dirigido contra el antígeno CD20. Dicho antígeno es una proteína transmembrana de superficie que participa en funciones de activación, diferenciación y proliferación, así como en la transducción de señales. Constituye un marcador del linfocito B que se expresa en los linfocitos pre- B y linfocitos B maduros normales como también en el 95% de loslinfomas no Hodgkin (LNH) de origen B, por lo que loconstituye en un blanco de tratamiento de estos linfomas. El rituximab se une al antígeno CD20 en las células B que lo expresan, sean normales o malignas, y determina su depleción mediante acción anti-proliferativa y apoptótica directas y por acciónindirecta a través del complemento con activación de la citotoxicidad celular. Presenta acción sinérgica con algunos agentes quimioterápicos, lo que ha llevado a su usocombinado en algunos planes de quimioinmunoterapia en la práctica clínica. OBJETIVOS: El objetivo primario evaluar la sobrevida global de los pacientes con LDGCB tratados con quimioinmunoterapia en primera línea, bajo cobertura del FNR. METODOLOGÍA: Diseño de estudio: Estudio analítico de una cohorte histórica de pacientes con LDGCB que iniciaron tratamiento con quimio inmunoterapia en primera línea de tratamiento entre el 1º enero de 2005 y el 31 de diciembre de 2019. Criterios de inclusión: Pacientes con diagnóstico de LDGCB en primera línea de quimio inmunoterapia incluyendo aquellos con diagnóstico de linfoma folicular evolucionado, leucemias transformadas, pacientes con compromiso de SNC, linfomas símil Burkitt linfoma de la zona gris; de origen centro germinal o no. En quienes se estableció diagnóstico únicamente por biopsia con anatomía patológica e IHQ en cualquier estadio de la enfermedad. Bajo protocolo de tratamiento quimioterápico validado para su uso asociado al rituximab, en inducción, de tipo CHOP like con intención curativa. Documentando que se les haya autorizado al menos la 1 dosis de rituximab. Criterios de exclusión: Imposibilidad de recibir el tratamiento con intención curativa por comorbilidades asociadas. Se admitieron pacientes que asociaron tratamiento radiante y pacientes con diagnóstico de VIH, VHB y VHC. RESULTADOS: En el período considerado se recibieron 3203 solicitudes de tratamiento de inducción de la remisión con rituximab para 2644 pacientes con Linfoma No Hodgkin. El diagnóstico por anatomía patológica de LDGCB estaba en 1699 solicitudes (53,04%) y el resto fueron linfomas del manto 154 (4,81%), 987 (30,54 %) linfoma folicular grado I y II, 345 (10,77%) a linfoma folicular grado III y 27 (0,84%) pacientes no tenían dato de diagnóstico. De las 1699 solicitudes para pacientes con LDGCB el tratamiento se autorizó en 1597 (94,0%) de los casos y no se autorizó en 102 (6%). Respecto a la situación al momento de la solicitud del tratamiento, entre los 1597 LDGCB con tratamientos autorizados, 1585 tenían cargado el dato de situación clínica, de los cuales 1413 (89,21%) se trataba del debut de la enfermedad, 112 de recaída (7,07%), 13 de progresión lesional bajo tratamiento (0,82%), 10 pacientes en remisión parcial (0,63%), 4 por resistencia a tratamiento previo (0,25%), otra situación 29 (1,83%) y sin dato 3 solicitudes (0,19%). Analizaremos las características de la población de 1413 pacientes con diagnóstico de LDGCB con solicitud autorizada al debut de la enfermedad. CONCLUSIONES: La normativa para rituximab se basa en evidencia científica de trabajos fase III con impacto en calidad de vida y supervivencia global. Brinda la posibilidad del uso universal y equitativo del rituximab, mejorando la calidad de asistencia de los LDGCB y esto se refleja en la obtención de resultados comparables con estándares internacionales. Encontramos una proporción de pacientes menor a la esperada del interior del país y de la asistencia pública. La misma se ha corregido parcialmente para la población del interior y se ha acentuado en la asistencia pública. A través de la normativa de financiación, rituximab está disponible para toda la población en forma equitativa, por lo que sería importante conocer con más precisión los factores que llevan a dicha asimetría para poder generar acciones que favorezcan a que todos accedan por igual a la medicación. Los resultados de supervivencia encontrados en el presente estudio son los esperados de acuerdo con los trabajos de referencia utilizados en el diseño de la normativa de cobertura de rituximab lo que refleja un trabajo de buena calidad en diagnóstico, evaluación, tratamiento y seguimiento a nivel nacional.

Tratamiento con rituximab y trastuzumab subcutáneo / Treatment with rituximab and trastuzumab subcutaneous

INTRODUCIÓN: El cáncer de mama y los linfomas son unos de los diagnósticos oncológicos de mayor frecuencia realizados a nivel mundial. El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente a nivel mundial, representando el 11.7% del total de casos nuevos diagnosticados durante el año 2020. De la misma forma, el linfoma no hodgkin es la décimo primera neoplasia más frecuente diagnosticada en el 2020. 2. En el Perú, según los registros del INEN, el cáncer de mama es la segunda neoplasia más frecuente diagnosticada durante el año 2018. Los pacientes diagnosticados con linfoma no hodgkin representan una cantidad constante de diagnósticos de cáncer al año, pero con una frecuencia menor de casos. TECNOLOGÍA: Los anticuerpos monoclonales, como el trastuzumab y el rituximab, son medicamentos eficaces y por lo general bien tolerados, y han demostrado impactar positivamente en los pacientes con diagnósticos oncológicos. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: En vista que las tecnologías evaluadas son usadas en poblaciones diferentes, se realizan dos preguntas PICO. a) PREGUNTA CLÍNICA: En los pacientes con cáncer de mama temprano/avanzado HER2+ con indicación de trastuzumab en el INEN, ¿Podemos dar tratamiento con trastuzumab por vía subcutánea? En los pacientes con diagnóstico de linfoma no hodgkin CBGD y folicular cd20+ con indicación de tratamiento con rituximab en el INEN, ¿Podemos dar tratamiento con rituximab por vía subcutánea? Términos de Búsqueda: Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma ni en periodo de publicación. Los estudios finalmente obtenidos fueron agrupados en los siguientes apartados para su mejor exposición: Eficacia de trastuzumab subcutáneo en enfermedad temprana, Eficacia de trastuzumab subcutáneo en enfermedad avanzada, Toxicidad del trastuzumab subcutáneo, Eficacia del rituximab subcutáneo y Toxicidad del rituximab subcutáneo. DISCUSIÓN: Los anticuerpos monoclonales han demostrado ofrecer un importante beneficio en los pacientes con cáncer de mama con expresión HER2 y linfomas no hodgkin. Sin embargo, el tiempo de administración, los insumos utilizados y el tiempo de hospitalización empleado ha llevado a que se creen alternativas de terapia como es el caso de las formas subcutáneas del rituximab y el trastuzumab. Si bien no existen metaanálisis o revisiones sistemáticas, existen ensayos prospectivos randomizados que comparan la administración subcutánea y endovenosa del trastuzumab y el rituximab. Con respecto, al trastuzumab subcutáneo, el estudio HannaH, el estudio SafeHer y el estudioNIS HerSCin demostraron la similar eficacia y seguridad de la aplicación de trastuzumab subcutáneo en comparación con el trastuzumab endovenoso. Algo que llama la atención, es la preferencia de los pacientes por la administración subcutánea por encima de la administración endovenosa. El estudio PrefHer demostró que la mayoría de pacientes prefirió la aplicación subcutánea del trastuzumab en comparación con la vía endovenosa (91.5% vs 6.8%). Además, remarcamos el contexto particular que tenemos por pandemia COVID-19, donde el menor tiempo de administración de un medicamento permite un menor tiempo de exposición del paciente y el personal de salud a la infección por COVID-19. Otro punto importante es el análisis económico, estudios fármacoeconómicos compararon la aplicación subcutánea y endovenosa del trastuzumab, demostrando costos similares entre ambas aplicaciones. Un análisis en un país de América Latina demostró USD 83.309 en trastuzumab endovenoso versus USD 77.068 en trastuzumab subcutáneo; mientras que un análisis europeo demostró que el costo de la aplicación de trastuzumab endovenoso alcanzaron € 29.432 y trastuzumab subcutáneo € 28.452. Si bien, como se señaló, no existen metaanálisis o revisiones sistemáticas, existe evidencia prospectiva y fármaco-económica que sustenta el uso de trastuzumab por vía subcutánea. Con respecto a la aplicación subcutánea del rituximab, el ensayo SABRINA y el estudio MabEase encontraron seguridad y beneficio en respuesta con el tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkin CBGD y folicular. De la misma forma, el estudio SAWYER encontró que la cantidad de rituximab encontrada en plasma fue similar con la aplicación endovenosa y subcutánea en los pacientes con LLC. Se debe remarcar que, si bien existe que prueba un impacto positivo con la aplicación de rituximab subcutánea, la cantidad de esta evidencia es limitada. La guía NCCN recomienda como alternativa la aplicación de rituximab subcutáneo en varios escenarios por extrapolación de los resultados de los estudios presentados. Sin embargo, la evidencia revisada de tratamiento con rituximab subcutáneo se dio en la población de pacientes con linfoma no hodgkin DCGB y folicular (el estudio SAWYER solo determino la concentración sérica de rituximab en pacientes con LLC), mientras que, en otros tipos de linfomas no hodgkin de células B, no se encontró estudios de eficacia o seguridad. También debemos señalar que el tiempo de aplicación disminuye significativamente con la administración de rituximab subcutánea (menos de 10 minutos) sin una toxicidad marcadamente incrementada. Recordamos que nuestro contexto actual de pandemia por covid-19 hace el tiempo de administración como un factor importante que disminuiría el riesgo de exposición al personal de salud y a los pacientes de forma significativa. En reunión con los médicos oncólogos correspondientes a la especialidad, se definió la aplicación de trastuzumab subcutáneo y rituximab subcutáneo como una alternativa que debería encontrarse accesible para el tratamiento de los pacientes con diagnósticos de cáncer de mama con enfermedad temprana HER2, enfermedad avanzada HER2 y linfomas no hodgkin CD20+ DCGB y folicular. CONCLUSIONES: 1) El uso de anticuerpos monoclonales (trastuzumab y rituximab) ha tenido un impacto positivo en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama temprano y avanzado con expresión HER2 y diagnóstico de linfoma no hodgkin CD20+. 2) Trastuzumab subcutáneo cuenta con eficacia y seguridad demostrada en ensayos prospectivos, obteniendo tasa de respuesta, tiempo libre de enfermedad y sobrevida libre de recurrencia similares en comparación con el trastuzumab endovenoso. Representa una alternativa de tratamiento a la aplicación de trastuzumab endovenoso en pacientes con cáncer de mama HER2+. 3) Rituximab subcutáneo cuenta con seguridad y tolerancia demostrada, obteniendo resultados de tasa de respuesta similares con respecto a la aplicación endovenosa del rituximab en pacientes con linfoma no hodgkin CD20+. 4) Aunque su uso aun es relativamente limitado, las evaluaciones fármaco económicas muestran al trastuzumab subcutáneo como una alternativa con un costo similar a su presentación endovenosa. 5) La aplicación del trastuzumab subcutáneo y del rituximab subcutáneo amerita un considerable menor tiempo que por vía endovenosa, especialmente del rituximab, lo cual disminuiría el riesgo de exposición a infección por covid-19. 6) Concluimos que el trastuzumab subcutáneo y el rituximab subcutáneo, son alternativas de terapia en pacientes con cáncer de mama temprano/avanzado HER2+ y linfoma no hodgkin CD20+ DCBG y folicular.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 7 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on August 7, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 12 artigos e 4 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 10 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 10, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 20 artigos e 16 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 15 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 15, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 6 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 24 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 24, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 15 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 3 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on June 3, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 16 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 28 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 28, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 11 artigos e 14 protocolos.

Eficacia y seguridad de rituximab en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida / Efficacy and safety of rituximab in adult patients with granulomatosis with polyangiitis or microscopic polyangiitis not subject to treatment with cyclophosphamide

INTRODUCCIÓN: La granulomatosis con poliangeítis (GPA, conocida anteriormente como granulomatosis de Wegener) y la poliangeítis microscópica (PAM) son dos formas de vasculitis autoinmunes asociadas a autoanticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA), de ahí su denominación de vasculitis ANCA-positivas. La prevalencia de la GPA es de 13 por 100,000 personas en el Reino Unido (2008), de cinco a 16 por 100,000 personas en el norte de Europa y de tres por 100,000 personas en Estados Unidos. Para la PAM, se ha reportado una incidencia general en un rango de 2.7 a 94 por millón, siendo algo más frecuente en hombres respecto a mujeres (razón de 1.8:1) y en adultos de 50 a más años. No se tienen datos sobre la prevalencia o incidencia de estas vasculitis en población peruana. En cuanto a la terapia para la GPA o PAM, está se enfoca en dos momentos: inducción de la remisión (con terapia inmunosupresora inicial) y mantenimiento de la remisión (con terapia inmunosupresora durante un período variable con la finalidad de prevenir recaída de la enfermedad). La terapia inmunosupresora busca lograr la remisión completa de la enfermedad, definida como la ausencia de enfermedad activa (ausencia de cualquier manifestación clínica que se considere secundaria a una vasculitis activa en curso). Para la fase de inducción de la remisión de la vasculitis, en EsSalud se dispone de ciclofosfamida 1g en ampolla y de ciclofosfamida 50 mg en tableta. A pesar de ello, existe la necesidad de disponer de una alternativa específica para la inducción de la remisión de la enfermedad en pacientes que presentan refractariedad, recaída o contraindicación a la terapia con ciclofosfamida. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de rituximab en combinación con glucocorticoides en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida para la inducción de la completa remisión de la enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Rituximab: Rituximab (MabThera®, Roche) es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se une al antígeno CD20 (expresado en los linfocitos pre-B y B maduros, presente en más del 95 % de todos los linfomas no-Hodgkin de células B). Rituximab actuaría a través de la lisis celular mediada por citotoxicidad dependiente del complemento, por la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por uno o más receptores Fcγ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK) y por inducción de la muerte celular por apoptosis (European Medicines Agency 2016). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida.  Para la identificación de documentos de interés para el presente dictamen, se buscó evidencia disponible en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicional a ello, se realizó una búsqueda en sitios web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el portal BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas) y sitios web de organizaciones internacionales en reumatología. Por último, se llevó a cabo una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health. RESULTADOS: se presenta los documentos incluidos según su tipo: Guías de práctica clínica (GPC), Evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), Revisiones sistemáticas (RS), Ensayos clínicos. CONCLUSIONES: Las GPC de EULAR/ERA-EDTA y Harigai et al., indican que las terapias de glucocorticoides más ciclofosfamida o rituximab son alternativas para el paciente con vasculitis ANCA-positiva. La GPC de EULAR/ERA-EDTA, brinda como recomendación específica para la población con refractariedad a ciclofosfamida cambiar la terapia a rituximab, no dando una recomendación para el paciente con contraindicación de uso de ciclofosfamida. La GPC realizada por Harigai et al., no brinda una recomendación específica para la población de interés. Sobre las ETS de SMC y NICE, se señala que el empleo de rituximab es útil para inducir la remisión en paciente con vasculitis ANCA-positivas. SMC señala que no hay evidencia para recomendar el uso rutinario de rituximab en los regímenes de inducción o mantenimiento en pacientes con GPA o PAM, siendo que puede considerarse como alternativa para el tratamiento de la vasculitis refractaria o para el tratamiento de la vasculitis cuando los agentes convencionales están contraindicados (ciclofosfamida). Bajo la evidencia encontrada, NICE recomienda el uso de rituximab para inducir la remisión en adultos con vasculitis ANCA-positivas sólo si un tratamiento adicional con ciclofosfamida superaría la dosis máxima acumulable de ciclofosfamida, o la ciclofosfamida está contraindicada o no es tolerada, la persona desea preservar fertilidad, o la enfermedad ha permanecido activa o ha progresado a pesar de un curso de ciclofosfamida de tres a seis meses, o la persona tiene una lesión maligna uroepitelial.  Como evidencia de ensayos clínicos se incluyó al estudio RAVE, un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, doble dummy (doble simulación), de grupos paralelos, que tuvo como objetivo comparar que el tratamiento con rituximab más glucocorticoides fuera no inferior o fuera superior al tratamiento con ciclofosfamida diaria más glucocorticoides para la inducción de remisión y permitiría la interrupción de la prednisona a los seis meses de tratamiento en pacientes con vasculitis ANCA positivas de tipo GPA y PAM. La no inferioridad fue evaluada comparando el límite inferior del intervalo de confianza del 95,1% para la diferencia media de tratamiento a −20 puntos porcentuales. El estudio RAVE se incluyó como evidencia indirecta dado que el ensayo no fue desarrollado para evaluar. específicamente la tecnología en la población de la pregunta PICO planteada para esta evaluación (paciente no tributario de terapia con ciclofosfamida). Como hallazgos, se encontró una diferencia de 11 puntos porcentuales en el desenlace primario de interés (remisión completa de la enfermedad, definido por BVAS/WG de 0 y la finalización exitosa de la reducción de la prednisona a los seis meses), siendo que esta diferencia cumplió con ser estadísticamente significativa para demostrar no inferioridad (p<0.001) en el grupo de rituximab en comparación con el de ciclofosfamida. No se demostró superioridad de rituximab en comparación a ciclofosfamida para la remisión completa de la enfermedad. Para el grupo de pacientes que había presentado recaída previa al ingreso al estudio, se encontró una mayor proporción de pacientes con remisión completa en comparación al grupo de ciclofosfamida. No se encontró diferencias en la discapacidad o calidad de vida entre ambos brazos de estudio. En cuanto a la seguridad, no se encontró diferencias entre los grupos de estudio en la presencia de eventos grado ≥3 o adversos serios. Existen limitaciones para la interpretabilidad de los resultados del estudio RAVE, como una falta de justificación del punto de corte para declarar no inferioridad (limitando la interpretabilidad de la relevancia clínica de los resultados del estudio RAVE) y el no reporte del límite inferior del IC al 95% para el desenlace final del estudio y únicamente reportándose el valor p, siendo este valor el empleado por los autores para declarar no inferioridad. De esta forma, con la evidencia disponible del único ensayo (estudio RAVE), se tiene que la eficacia y seguridad de rituximab más glucocorticoides es no inferior a la terapia con ciclofosfamida + glucocorticoides en pacientes con GPA o PAM. Adicionalmente, existiría un beneficio de brindar terapia con rituximab en los pacientes con refractariedad previa a la terapia con ciclofosfamida. Las agencias SMC y NICE señalan que el nicho terapéutico de rituximab estaría en pacientes que presentan recaída, intolerancia o contraindicación a la inducción de la remisión con ciclofosfamida. En EsSalud, no se dispone de una alternativa terapéutica para pacientes con GPA o PAM no tributarios de ciclofosfamida para la inducción de la remisión de la enfermedad, existiendo un vacío terapéutico, y que la institución cuenta con experiencia para el uso de rituximab en otras condiciones clínicas. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación­ IETSI aprueba el uso de rituximab para la inducción de la remisión en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida, según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad del uso de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de waldenstróm progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento / Efficacy and safety of the use of bendamustine in the treatment of progressive waldenstrom macroglobulinemia or refractory to at least three lines of treatment

INTRODUCCIÓN: La macroglobulinemia de Waldenstróm (MW) es un linfoma linfoplasmocitoide (LLP) no Hodgkin con presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) y cualquier grado de infiltración de la médula ósea. Esta es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas, siendo más común en hombres que en mujeres. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho establecimiento de salud, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. La MW es una enfermedad indolente, por lo que no se requiere tratamiento en pacientes asintomáticos. Para pacientes sintomáticos, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina y prednisona, los cuales son utilizados en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las tasas altas de respuesta con dichos medicamentos, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa al tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Bendamustina es un agente alquilante compuesto por un grupo 2-cloroetilamina, una cadena lateral de ácido butírico, y un anillo benzimidazol. Dicha composición le confiere a bendamustina propiedades tanto de agente alquilante gracias al grupo 2- cloroetilamina, como propiedades antimetabólicas dadas por el anillo benzimidazol. Por su parte la cadena de ácido butírico hace que esta molécula sea soluble en agua. El efecto antineoplásico de bendamustina se da a través de dos mecanismos, uno es estimulando la vía apoptótica regular, y el otro es a través de la inhibición del punto de control mitótico que tiene como consecuencia fallas en la división celular (Cheson and Leoni 2011; Leoni and Hartley 2011). METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenstróm en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA). RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) identificadas muestran recomendaciones heterogéneas con respecto al uso de bendamustina como segunda o subsecuente línea de tratamiento en MW. Así, solo una de las tres recomienda bendamustina en la población de interés del dictamen, las otras dos solo la recomiendan en primera línea. No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran la eficacia y seguridad de bendamustina en monoterapia en pacientes con MW refractaria o progresiva. Se encontró únicamente un estudio observacional que no permite conocer el beneficio atribuible al uso de bendamustina sobre las variables de relevancia desde la perspectiva del paciente, principalmente por la ausencia de grupo control. Adicionalmente, el estudio reporta entre los eventos adversos la ocurrencia de neutropenia y mielosupresión en alta frecuencia, además de infecciones serias como neumonía, e incluso una muerte asociada al tratamiento. Los resultados de eventos adversos, adicionados a la incertidumbre con respecto a la eficacia, indican que el balance riesgo beneficio del tratamiento es incierto. CONCLUSIÓN: La evidencia identificada a la fecha no permite conocer el beneficio del uso de bendamustina en el tratamiento de pacientes con MW refractaria o progresiva. Además, esta deja ver que el balance riesgo beneficio del uso del medicamento es aún incierto. Esto se ve reflejado en las recomendaciones heterogéneas de las GPC, donde solo en un caso de tres se recomendó su uso en la población mencionada, y no se encontró dentro de las alternativas preferidas. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de bendamustina en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstróm progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento previo, incluido un esquema con rituximab.

Rituximabe subcutâneo para o tratamento de linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo / Rituximab subcutaneous for the treatment of diffuse non-Hodgkin's lymphoma of large B cells, CD20 positive

CONTEXTO: O linfoma não Hodgkin (LNH) é um câncer do tecido linfático, que causa aumento dos gânglios desse tecido e sintomas generalizados. A forma difusa de grandes células B (LDGCB) é o mais comum dos LNH agressivos, correspondendo a 40% dos novos casos diagnosticados e aproximadamente 30% de todos os casos registrados de LNH. É caracterizado pela proliferação maligna de linfócitos encontrados em vários estágios, formando um tumor com malignidade moderada a grave e com significativa heterogeneidade. Também tem a presença de células B com alto índice proliferativo, e manutenção com a natureza agressiva da doença. Os LDGCB podem manifestar sintomas relacionados ao crescimento rápido dos linfonodos, os quais são frequentemente cervicais e abdominais. TECNOLOGIA: Rituximabe subcutâneo (MabThera®SC®). INDICAÇÃO: Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia. TECNOLOGIA: Rituximabe subcutâneo (MabThera®SC®). INDICAÇÃO: Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia. PERGUNTA: O uso de rituximabe por via subcutânea é eficaz e seguro em pacientes com LNH difuso de grandes células B quando comparado ao rituximabe por via intravenosa? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Um ensaio clínico randomizado, fase III, com o objetivo de avaliar a nãoinferioridade farmacocinética de rituximabe por via subcutânea (SC) 1.400mg versus rituximabe por via intravenosa (IV) 375mg/m2 combinado com quimioterapia, em pacientes com linfoma folicular CD20 positivo grau 1-3ª, e também para investigar se a via de administração SC prejudicaria a atividade antilinfoma do rituximabe. A média de concentração sérica mínima (Ctrough) foi 83,13 µg/ml no grupo IV e 134,58 µg/ml no grupo SC (Razão de 1,62, IC 90%: 1,36-1,94), mostrando a não inferioridade de rituximabe SC. O perfil de eventos adversos também foi similar em ambos os grupos. Os resultados sugerem a não inferioridade da formulação subcutânea do medicamento em relação à intravenosa. AVALIAÇÃO DE CUSTO-MINIMIZAÇÃO: No modelo de custo-minimização, foram comparados o rituximabe SC com a apresentação IV. Os resultados da análise apontam para custos de tratamento equivalentes entre ambas as formulações, indicando que a incorporação da formulação subcutânea ao SUS não deverá proporcionar gastos adicionais ao sistema. Na análise de sensibilidade a única variável da análise que foi considerada foi a superfície corpórea média, que influencia diretamente no custo total de tratamento. A superfície corporal implicou uma variação de ± R$ 3.486,84 nos gastos anuais. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O preço proposto para incorporação do medicamento é igual ao custo anual de tratamento do rituximabe intravenoso (já disponível no SUS). Desse modo, independente da taxa de difusão da tecnologia ao longo do tempo ou da população que de fato irá migrar para a nova apresentação, o impacto orçamentário incremental com a incorporação da nova tecnologia será nulo. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas, na 51ª reunião da CONITEC, realizada nos dias 30 de novembro e 1º de dezembro de 2016, o plenário recomendou preliminarmente a não incorporação do medicamento rituximabe subcutâneo para linfoma Não-Hodgkin Difuso de Grandes Células B. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: O relatório foi colocado em Consulta Pública nº 48/2016, entre os dias 26/12/2016 e 06/02/2017. Foram recebidas 73 contribuições, sendo 16 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 57 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. A grande maioria das contribuições foram contrárias à recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros do plenário da CONITEC presentes na reunião do dia 09/03/2017 deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do rituximabe SC para o tratamento de linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo. As razões da não incorporação foram a expiração da patente do rituximabe IV, além da existência de PDP para produção do rituximabe IV pelo SUS. Dessa forma, os preços do rituximabe IV serão reduzidos. Por outro lado, a patente do rituximabe SC foi depositada no Brasil no ano de 2010 e, de acordo com o INPI, a validade da patente de invenção é de 20 anos a partir da data do depósito. Ademais, os estudos mostraram maior risco de ocorrência de reações adversas relacionadas à administração com a forma SC do que com a forma IV. Com a forma IV, é possível reduzir a velocidade de infusão ou mesmo interrompê-la, caso o paciente apresente alguma reação adversa durante a administração do medicamento. Ainda, o tratamento com rituximabe possui um tempo de duração definido, de 6 a 8 ciclos de administração, não sendo necessário seu uso contínuo.(AU)

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: lupus eritematoso sistémico / Scientific evaluation report based on available evidence: systemic lupus erythematosus

INTRODUCCIÓN: El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, que se caracteriza por un curso cíclico con remisiones y recaídas, pudiendo causar discapacidad física y funcional importante, además de numerosas manifestaciones clínicas afectando múltiples sistemas del organismo. Su prevalencia va de 40 a 200 casos por 100.000 habitantes, mientras que las tasas de sobrevida publicadas en Chile son 92% a los 5 años, 77% a los 10 años y 66% a 15 años. Este informe evalúa el uso de belimumab para el tratamiento de pacientes adultos con LES activo que sean resistentes al tratamiento estándar. No se consideró el uso de rituximab, puesto que no se encuentra indicado para el tratamiento de LES. TECNOLOGÍAS ANALIZADAS: Belimumab y Rituximab. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de belimumab en combinación a tratamiento estándar (generalmente antimaláricos, corticoides, Antinflamatorios No Esteroidales (AINEs) o inmunosupresores), en comparación a placebo + el tratamiento estándar. Se encontraron 7 revisiones sistemáticas que consideraron 4 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs). En comparación al grupo placebo, belimumab probablemente es eficaz en producir una mayor tasa de respuesta a las 52 semanas (según índice SRI). Esta diferencia probablemente no se mantenga a las 76 semanas. El número de pacientes que reduce en al menos 4 puntos el valor de la escala SELENA-SLEDAI a las 52 semanas es probablemente menor cuando éstos reciben belimumab, en comparación a placebo. Esta diferencia probablemente no se mantenga a las 76 semanas. El número de pacientes que reducen su dosis de corticoides en más de un 50% a las 52 semanas sería mayor cuando éstos son tratados con belimumab, en comparación a placebo. El uso de belimumab implicaría un aumento del número de pacientes que pasan de positivo a negativo en el test de anticuerpo anti-dsDNA a las 52 semanas, lo que probablemente se mantiene a las 76 semanas. La utilización de belimumab probablemente implica un aumento del número de pacientes que normaliza sus niveles de C3 a las 52 semanas, en comparación a placebo. Esta diferencia se mantendría a las 76 semanas. El tratamiento con belimumab reduce en una mayor proporción que placebo la actividad de la enfermedad (medido con la escala PGA) a las 24 semanas. Esta diferencia probablemente se mantiene a las 52 semanas. No se encontró evidencia sobre la eficacia del tratamiento de belimumab sobre la escala FACIT de fatiga en los pacientes con LES. ANÁLISIS ECONÓMICO: Se encontraron 5 estudios que evaluaron la costo-efectividad del tratamiento con belimumab para pacientes con LES en distintos países. Todos los estudios estiman que belimumab sería costoefectivo en cada uno de los contextos evaluados. Sin embargo, las agencias revisadas (Canadá e Inglaterra) señalan que no hay evidencia suficiente para concluir sobre la costo-efectividad del belimumab para pacientes con LES que no hayan respondido a la terapia convencional. Sin embargo, Canadá recomienda no incluirlo mientras que, por el contrario, Inglaterra recomienda su inclusión. Realizando un impacto presupuestario de este tratamiento, se llegó a una estimación de 742 pacientes en 2018, con un costo de $MM4.166. El número de pacientes y el costo del tratamiento se incrementan progresivamente llegando a 816 pacientes en 2022, que representan un costo de MM$5.152. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: vasculitis / Scientific evaluation report based on available evidence: vasculitis

INTRODUCCIÓN: Las vasculitis son un conjunto heterogéneo de enfermedades sistémicas caracterizadas por la inflamación y en cierta medida destrucción de los vasos sanguíneos, por ende, afectan la perfusión o permeabilidad de dichos vasos (1,2). La vasculitis asociada a ANCA se caracteriza por ser una vasculitis necrotizante de pequeños vasos (arteriola, capilar y vénula) con afectación ocasional de arterias y venas viscerales, sin depósitos inmunes en las lesiones y asociadas a la presencia de autoanticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos, cuyos antígenos son la mieloperoxidasa (MPO) y la proteinasa 3 (PR3). TECNOLOGÍA SANITARIA ANALIZADA: Rituximab. EFICACIA DE LOS TRATAMENTOS: Entre las conclusiones que se pueden extraer acerca de la efectividad del Rituximab para el tratamiento de las Vasculitis asociadas a ANCA se encuentran: - Rituximab podría aumentar levemente la tasa de inducción de remisión. La certeza de la evidencia es baja. - Existe incertidumbre sobre si Rituximab podría aumentar o disminuir la mortalidad general. La certeza de la evidencia es muy baja. - Rituximab podría aumentar la incidencia de infecciones. La certeza de la evidencia es baja. - Existe incertidumbre sobre si Rituximab podría favorecer o no el desarrollo de neoplasias. La certeza de la evidencia es muy baja. EVALUACIÓN ECONÓMICA: No se evaluó esta dimensión, en conformidad con el Título III De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación científica de la Evidencia establecido en el artículo 7° de la ley N°20.850. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, dado que la evidencia presentada es de certeza muy baja, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas en pacientes recaídos y refractariosa múltiples líneas de tratamiento / Efficacy and safety of ibrutinib in the treatment of chronic lymphatic leukemia/small cell lymphocytic lymphoma in relapsed and refractory patients to multiple lines of treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de leucemia linfática crónica/ linfoma linfocítico de células pequeñas en pacientes refractarios/recaídos (LLC/LLP-RR). La leucemia linfática o linfocítica crónica/ linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLP) es una neoplasia hematológica que se manifiesta por la presencia de linfocitos morfológicamente maduros en sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos, bazo y otros tejidos, pero con características inmunológicas y moleculares diferentes a las de los linfocitos normales. La LLC y el LLP son manifestaciones distintas de una misma enfermedad, en donde el abordaje terapéutico es similar. A la fecha, la LLC/LLP se considera una enfermedad incurable, por lo que la mayoría de los pacientes eventualmente recaerán o serán refractarios al tratamiento inicial. En EsSalud, uno de los esquemas de tratamiento disponibles para LLC/LLP recaídos o refractarios es fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR), con buena respuesta en términos de sobrevida global y sobrevida libre de progresión. Adicionalmente se encuentran disponibles otros esquemas de quimioterapia y quimioinmunoterapia (por ejemplo, RCHOP, OFAR), con menor respuesta. Sin embargo, una proporción de pacientes recaerá o será refractario a estos esquemas, luego de lo cual, cuentan con limitadas opciones de tratamiento. En ese contexto, se han estudiado nuevas opciones de tratamiento para pacientes LLC/LLP recaídos o refractarios (LLC/LLP-RR), incluyendo al ibrutinib. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Ibrutinib (Imbruvica®, Janssen) es un inhibidor irreversible de primera generación de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés) tiene como mecanismo de acción inhibir el proceso de señalización del receptor de células B de manera irreversible que inhibe la proliferación de los linfocitos B y acelera la muerte de las células tumorales de la LLC. Imbruvica®, está disponible en cápsulas de 140 mg, con dosis recomendada para pacientes con LLC de 420 mg por día (3 cápsulas VO, una vez al día). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en pacientes con LCC/LLP-RR. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), y especializadas en oncología como la NCCN, ESMO y ASCO. RESULTADOS: No se ha encontrado evidencia con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en comparación con mejor terapia de soporte en pacientes con LLC/LLP-RR. De hecho, la evidencia incluida en el presente dictamen evalúa la eficacia de ibrutinib en comparación con ofatumumab e indirectamente con idelalisib, ninguno de las cuales se encuentra disponible en el mercado peruano. A pesar de estas limitaciones, se incluyó por ser considerada por el equipo evaluador del IETSI como la única evidencia proveniente de ensayos clínicos disponible a la fecha para la evaluación de la eficacia y seguridad de ibrutinib en pacientes LLC/LLP- RR. Se encontró que las GPC de NCCN y ESMO recomiendan el uso de ibrutinib para pacientes LCC/LLP-RR. Por su parte, NICE también recomienda el uso de ibrutinib para pacientes con LLC-RR con al menos un tratamiento previo, sin embargo, cabe resaltar que lo hace condicional a un descuento confidencial por parte del fabricante. Asimismo, CADTH considera que, en el contexto canadiense, ibrutinib podría ofrecer mejora en la calidad de vida y beneficio clínico en los pacientes LLC-RR. No obstante, su recomendación final se realiza también condicional a la mejora de los costos del tratamiento en busca de optimizar la costo-efectividad de ibrutinib a un nivel aceptable. Todos estos documentos basan sus recomendaciones en la evidencia generada en el ensayo clínico fase III, el RESONATE. Por su parte, dos RS-MAs con comparaciones indirectas con otros medicamentos disponibles en mercados internacionales encontraron que al comparar indirectamente ibrutinib vs idelalisib y otros tratamientos recomendados por GPC mostró resultados similares o mejores a éstos. Estas RS-MAs también basaron sus hallazgos en el ECA RESONATE. El ECA fase III RESONATE se ha considerado como la mejor evidencia disponible a la fecha, aunque responde de manera indirecta para nuestra pregunta PICO de interés, pues usa como comparador a ofatumumab. Los resultados de dicho estudio muestran que en los pacientes con LLC previamente tratados (i.e. con al menos un tratamiento previo), ibrutinib comparado con ofatumumab mejora la sobrevida global (SG), sobrevida libre de progresión (SLP), y tasa de respuesta al tratamiento (TR), pero aumentaba la incidencia de eventos adversos. Así, se observaron eventos adversos de cualquier grado de severidad con ibrutinib en comparación con ofatumumab (99 % vs 98 %, respectivamente). A pesar de ello, no se encontraron mayores diferencias en las tasas de interrupciones del tratamiento por eventos adversos en los grupos ibrutinib y ofatumumab (4 % vs 4 %) ni en la ocurrencia de eventos fatales (5 % vs 4 %). En relación a los eventos adversos serios, el 42 % de los pacientes en el brazo de ibrutinib reportó al menos un evento adverso serio en comparación con un 30 % en el brazo de ofatumumab (valor p no reportado), que son los más severos y que ponen en riesgo la vida y salud física del paciente. Una limitación importante del ECA RESONATE es que para diferentes agencias de evaluación de tecnologías sanitarias el ofatumumab no es considerado un comparador apropiado para evaluar la eficacia de ibrutinib, pues su eficacia clínica como monoterapia, no ha sido demostrada en términos de SG ni SLP. Otra limitación del estudio RESONATE es que el tiempo de seguimiento es corto considerando que la LLC/LLP es una condición crónica e indolente. Las GPC y ETS elaboradas por agencias internacionales recomiendan ibrutinib en pacientes LLC-RR, basados en un único ECA fase III, el estudio RESONATE, en donde se observa beneficio clínico en términos de SG y SLP. Sin embargo, el estudio RESONATE tiene algunas limitaciones importantes que hace que aún se tenga incertidumbre acerca del beneficio neto de ibrutinib, especialmente a largo plazo. Además, el RESONATE presenta datos que plantea dudas acerca de la seguridad del ibrutinib. A ello, se suma el alto costo del medicamento, lo que en genera un amplio margen de incertidumbre acerca de la maximización de beneficios que puede ofrecer un sistema de salud. Sin embargo, en el contexto en el que se está proponiendo el uso de ibrutinib, los pacientes no disponen de mayores alternativas terapéuticas pues ya fallaron a múltiples terapias disponibles en EsSalud (i.e. como en los casos índice que inspiraron la presente solicitud que han recibido al menos dos líneas de quimioinmunoterapia y una de quimioterapia). Asimismo, ibrutinib ha mostrado lograr mayor probabilidad de sobrevida al año, lo cual es una meta clínica pues involucra un desenlace de alta relevancia desde la perspectiva del paciente. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de ibrutinib en pacientes con LLC/LLP refractario y recaídos a dos líneas de tratamiento de quimioterapia, incluyendo al menos una línea de quimioinmunoterapia a base de fludarabina; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante farmacovigilancia activa, a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: lupus eritematoso sistémico / Scientific evaluation report on the available evidence: systemic lupus erythematosus

INTRODUCCIÓN: El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, que se caracteriza por un curso cíclico con remisiones y recaídas, pudiendo causar discapacidad física y funcional importante, además de numerosas manifestaciones clínicas afectando múltiples sistemas del organismo. Su prevalencia va de 40 a 200 casos por 100.000 habitantes, mientras que las tasas de sobrevida publicadas en Chile son 92% a los 5 años, 77% a los 10 años y 66% a 15 años. Este informe evalúa el uso de belimumab para el tratamiento de pacientes adultos con LES activo que sean resistentes al tratamiento estándar. No se consideró el uso de rituximab, puesto que no se encuentra indicado para el tratamiento de LES. La enfermedad se puede presentar a cualquier edad, pero es más común entre los 30 y 50 años, con una predominancia en mujeres (1 hombre por cada 10 mujeres), no obstante el porcentaje de hombres afectados aumenta con la edad. Respecto de la prevalencia de esta enfermedad, se ha estimado que en España ésta varía entre 34 a 91 casos por 100.000 habitantes. La incidencia varía entre 1 a 24 por cien mil habitantes en EEUU, América del Sur, Europa y Asia. El LES puede afectar simultáneamente numerosos sistemas del organismo por lo que provoca gran morbilidad y mortalidad, la que está causada por infecciones, enfermedad cardiovascular acelerada, y por complicaciones de la insuficiencia renal. Las tasas de sobrevida publicadas en Chile son 92% a los 5 años, 77% a los 10 años y 66% a 15 años. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Belimumab: Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ, producido a partir de una línea celular de mamíferos (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante. Belimumab cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP) e indicación para pacientes con LES mayores de 18 años y menores de 65. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de belimumab en combinación a tratamiento estándar (generalmente antimaláricos, corticoides, Antinflamatorios No Esteroidales (AINEs) o inmunosupresores), en comparación a placebo + el tratamiento estándar. Se encontraron 7 revisiones sistemáticas que consideraron 4 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs). En comparación al grupo placebo, belimumab probablemente es eficaz en producir una mayor tasa de respuesta a las 52 semanas (según índice SRI). Esta diferencia probablemente no se mantenga a las 76 semanas. El número de pacientes que reduce en al menos 4 puntos el valor de la escala SELENA-SLEDAI a las 52 semanas es probablemente menor cuando éstos reciben belimumab, en comparación a placebo. Esta diferencia probablemente no se mantenga a las 76 semanas. El número de pacientes que reducen su dosis de corticoides en más de un 50% a las 52 semanas sería mayor cuando éstos son tratados con belimumab, en comparación a placebo. El uso de belimumab implicaría un aumento del número de pacientes que pasan de positivo a negativo en el test de anticuerpo anti-dsDNA a las 52 semanas, lo que probablemente se mantiene a las 76 semanas. La utilización de belimumab probablemente implica un aumento del número de pacientes que normaliza sus niveles de C3 a las 52 semanas, en comparación a placebo. Esta diferencia se mantendría a las 76 semanas. El tratamiento con belimumab reduce en una mayor proporción que placebo la actividad de la enfermedad (medido con la escala PGA) a las 24 semanas. Esta diferencia probablemente se mantiene a las 52 semanas. No se encontró evidencia sobre la eficacia del tratamiento de belimumab sobre la escala FACIT de fatiga en los pacientes con LES. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Alternativas no farmacológicas: El uso de protección solar para prevenir la exposición a radiación UV es importante en pacientes con LES, dado que ésta podría exacerbar su reacción. Similar es el caso del tabaquismo, que también incrementaría la actividad de la enfermedad y, por lo tanto, también está contraindicado en pacientes con esta patología. Alternativas farmacológicas: Dada la variedad de síntomas que esta enfermedad puede presentar, los tratamientos también presentan una gran diferencia entre pacientes. Sin embargo, de manera general todos los pacientes con LES en algún nivel de actividad son tratados con hidroxicloroquina o cloroquina, u otros antimaláricos. Por otro lado, el uso de corticoides como la prednisona o la metilprednisolona, y AINEs es también recomendado, además del uso de drogas antihipertensivas, estatinas e inmunosupresores. Terapias para pacientes resistentes: Por lo general se considera el uso de belimumab y rituximab para pacientes con LES resistentes a las terapias farmacológicas mencionadas anteriormente. Sin embargo, también se ha documentado el uso de ciclosporina y de inmunoglobulinas. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: La información presentada fue extraída de 7 revisiones sistemáticas relevantes para la pregunta formulada, las que fueron publicadas entre los años 2010 y 2016 (11­17), que evaluaron el uso de belimumab para pacientes con LES. La tabla 1 describe las características de los estudios primarios incluidos que compara la eficacia de belimumab en combinación al tratamiento convencional (generalmente antimaláricos, corticoides, AINEs o inmunosupresores) contra placebo + el tratamiento estándar. Se excluyeron los estudios que utilizaban comparadores distintos, tales como otros biológicos, o dosis de belimumab distintas a la recomendada por la EMA. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: vasculitis / Scientific evaluation report on the available evidence: vasculitis

INTRODUCCIÓN: Las vasculitis son un conjunto heterogéneo de enfermedades sistémicas caracterizadas por la inflamación y en cierta medida destrucción de los vasos sanguíneos, por ende, afectan la perfusión o permeabilidad de dichos vasos. La vasculitis asociada a ANCA se caracteriza por ser una vasculitis necrotizante de pequeños vasos (arteriola, capilar y vénula) con afectación ocasional de arterias y venas viscerales, sin depósitos inmunes en las lesiones y asociadas a la presencia de autoanticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos, cuyos antígenos son la mieloperoxidasa (MPO) y la proteinasa. Dentro de la clasificación de las vasculitis, el consenso internacional de Chapel Hill del 2012 establece una agrupación de dichas enfermedades de la siguiente manera: Vasculitis de grandes vasos, vasculitis de medianos vasos, vasculitis de pequeños vasos (asociadas a anticuerpos ante citoplasma de neutrófilos (ANCA), asociadas a complejos inmunes), vasculitis de vaso variable, vasculitis de un solo órgano, vasculitis asociadas a enfermedades sistémicas y vasculitis asociadas con una probable etiología. La vasculitis asociada a ANCA se caracteriza por ser una vasculitis necrotizante de pequeños vasos (arteriola, capilar y vénula) con afectación ocasional de arterias y venas viscerales, sin depósitos inmunes en las lesiones y asociadas a la presencia de autoanticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos, cuyos antígenos son la mieloperoxidasa (MPO) y la proteinasa 3 (PR3). Su nomenclatura fue actualizada en 2012 e incluye a la "granulomatosis con poliangiitis" (GPA, previamente granulomatosis de Wegener), la poliangiitis microscópica (MPA), la "eosinofilia y granulomatosis con poliangiitis" (EGPA, previamente enfermedad de Churg-Strauss) y la vasculitis limitada a riñón. Las incidencias anuales de GPA y MPA son relativamente similares y varían entre 2 y 12 casos por millón de habitantes al año, con una prevalencia que se encuentra entre 23 a 160 casos por millón de personas. Por su parte, EPA resulta más rara que las condiciones recién nombradas, con una incidencia de 1-4 casos por millón de habitantes y una prevalencia de aproximadamente 10-20 casos por millón de personas. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería genética, que representa una inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas. Este anticuerpo se produce a partir de un cultivo en suspensión de células de mamífero (células de ovario de hámster chino) y se purifica mediante cromatografía de afinidad y de intercambio iónico, incluyendo procedimientos específicos de inactivación y de eliminación viral. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Entre las conclusiones que se pueden extraer acerca de la efectividad del Rituximab para el tratamiento de las Vasculitis asociadas a ANCA se encuentran: - Rituximab podría aumentar levemente la tasa de inducción de remisión. La certeza de la evidencia es baja. Existe incertidumbre sobre si Rituximab podría aumentar o disminuir la mortalidad general. La certeza de la evidencia es muy baja. Rituximab podría aumentar la incidencia de infecciones. La certeza de la evidencia es baja. Existe incertidumbre sobre si Rituximab podría favorecer o no el desarrollo de neoplasias. La certeza de la evidencia es muy baja. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Enfermedad localizada: La terapia de inducción contempla metotrexato y corticosteroides. Por otro lado, la terapia de mantención considera corticosteroides más azatioprina o leflunomida. Enfermedad sistémica precoz: En la inducción se recomienda metotrexato o ciclofosfamida y corticosteroides. Por su parte, en la terapia de mantención comprende el tratamiento con corticosteroides más azatioprina. Enfermedad generalizada: La recomendación para la inducción es ciclofosfamida y corticosteroides, mientras que para la terapia de mantenimiento considera corticosteroides más azatioprina o micofenolato mofetilo. Enfermedad severa: Se recomienda en la inducción utilizar ciclofosfamida y corticosteroides más plasmaféresis y en la terapia de mantenimiento corticosteroides más azatioprina o micofenolato mofetilo. Enfermedad refractaria. En la inducción se recomiendan las siguientes alternativas de tratamiento inmunoglobulinas, micofenolato, 15-deoxyspergualina, globulina antitimocítica, infliximab, rituximab. Mientras que en la terapia de mantención no existe consenso. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se encontraron dos revisiones sistemáticas relevantes para la pregunta que se está intentando responder, estas fueron publicadas en los años 2014 y 2015. Además, se encontró un Resumen de Epistemonikos (11) sobre la efectividad del Rituximab para inducir la remisión en las vasculitis asociadas a ANCA, que sigue métodos similares a los que se utilizan en los informes de evidencia para Ley Ricarte Soto. Dicho Resumen de Epistemonikos considera a la revisión sistemática de Silva-Fernández et al 2014 como eje de su análisis. Luego de la realización de este Resumen, se publicó una Revisión Cochrane que se focalizó en intervenciones para adultos con vasculitis renal. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, dado que la evidencia presentada es de certeza muy baja, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Agentes biológicos y tofacitinib en artritis reumatoidea / Biological agents and tofacitinib in rheumatoid arthritis

CONTEXTO CLÍNICO: La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad reumática crónica de etiología desconocida caracterizada por inflamación poliarticular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico. En nuestro país la prevalencia oscila entre 0,94 a 1,97 cada 1.000 personas. La tasa de incidencia estimada es de 18,5 casos cada 100.000 personas-año siendo mayor en mujeres (25,2; IC 95%: 22,4 - 28,0) que en hombres (8,8; IC 95%: 6,8 - 10,8). La AR tiene un curso lentamente progresivo que provoca destrucción articular, discapacidad y aumento de la mortalidad, siendo objetivos fundamentales el diagnóstico e inicio temprano del tratamiento, para lograr la remisión o al menos disminuir su actividad.4 El tratamiento se basa en el uso de drogas modificadoras de la enfermedad (DMAR); utilizándose inicialmente las convencionales (DMARc), entre las que se destaca el metotrexate (MTX). En los casos de respuesta inadecuada al primer y/o segundo tratamiento instaurado, existen otras opciones terapéuticas, como diferentes agentes biológicos y el tofacitinib. LA TECNOLOGÍA: El adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol y golimumab son terapias biológicas que inhiben al factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), un mediador proinflamatorio que es en parte responsable del daño articular en la AR. El infliximab se administra en forma endovenosa, en semana cero, dos, seis y luego cada ocho semanas; la dosis inicial es 3 mg/kg. Los otros cuatro anti-TNF se administran en forma subcutánea: adalimumab 40 mg cada dos semanas; etanercept 50 mg por semana; certolizumab pegol 400 mg semana cero, semana dos y cuatro y luego 200 mg cada 15 días o 400 mg por mes; golimumab 50 mg por mes. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de diferentes agentes biológicos (adalimumab, abatacept, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab, tocilizumab) y tofacitinib para el tratamiento de la artritis reumatoidea. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Therapy/Broad[filter]) AND (biological disease modifying antirheumatic drugs OR tofacitinib AND rheumatoid arthritis). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron tres RS, diez guías de práctica clínica, tres ETS, cinco informes de políticas de cobertura. Una RS con meta-análisis de la Colaboración Cochrane publicada en 2016, (79 ECAs; n=32.874 pacientes) mostró que los agentes biológicos asociados a MTX u otros DMARc producen una mejoría en los signos y los síntomas de la enfermedad significativamente superior respecto al comparador (generalmente MTX) según los criterios de respuesta del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR, su sigla del inglés American College of Rheumatology, más detalle en el Anexo I), observándose una mayor probabilidad de lograr una respuesta ACR 50 (RR 2,71; IC 95%: 2,36 - 3,10). La probabilidad de alcanzar una respuesta ACR 50 de los diferentes agentes anti-TNF (OR 3,23; IC 95%: 2,75 ­ 3,79), otros agente biológicos no anti-TNF (OR 2,99; IC 95%: 2,36 ­ 3,74) y el tofacitinib combinados con MTX fue siempre superior al comparador (OR 3,75; IC 95%: 2,35 ­ 5,43). Basados en comparaciones directas, el uso de agentes biológicos combinado con MTX u otros DMARc, también se asoció con un incremento en la proporción de pacientes que lograron la remisión de la enfermedad. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept, tocilizumab, rituximab y tofacitinib, son efectivos para controlar la actividad de la artritis reumatoidea y mejorar la función física en aquellos pacientes con enfermedad activa y respuesta inadecuada o intolerancia a drogas modificadoras convencionales. No existe clara evidencia de que una droga sea superior a otra. La mayoría de las guías de práctica clínica recomiendan su indicación en pacientes con enfermedad activa moderada a severa, con falla o intolerancia a una o más drogas convencionales y, para algunas de ellas, ante respuesta inadecuada a un primer agente biológico. Los agentes financiadores de salud relevados prestan cobertura a todas o a la mayoría de estas terapias en estos grupos de pacientes.